黃尉倫老師學術分享:以癌幹細胞主導的標靶治療

黃尉倫老師是本校醫事技術學系的校友,分別於陽明大學微生物及免疫學研究所及生化暨分子生物研究所取得碩士及博士學位。畢業後於陽明大學臨床醫學研究所進行博士後研究,目前擔任本校轉譯醫學博士學位學程助理教授一職。(編按)

腫瘤為高度異質性的組織,而癌幹細胞是腫瘤異質性的關鍵。癌幹細胞的抗治療特性常造成腫瘤復發,故以癌幹細胞主導的標靶治療是扼止腫瘤惡化的重要關鍵,也是實驗室的主要研究方向。

2011年本研究團隊成功從臨床檢體中分離出癌幹細胞(《Gastroenterology》141, 279-291, 291 e271-275 (2011))。發現多數臨床分離的癌幹細胞透過表皮細胞間質轉化(Epithelial-Mesenchymal Transition)轉錄抑制子Snail直接活化發炎激素IL-8,並維持癌幹細胞之胚胎幹細胞特性。小鼠實驗證實IL-8可作為癌幹細胞的治療標靶。接續,我們利用已建立的癌幹細胞分離技術,透過次世代定序,基因體表現型分析,找出癌幹細胞之微型RNA體(miRNome)並建立細胞對稱/非對稱分裂鑑定模式,證明微型RNA對大腸直腸癌惡化及抗藥性的影響(《Nat Cell Biol.》2014 Mar;16(3):268-80.)。【圖:黃尉倫助理教授】

當誘導分化時,癌幹細胞會以非對稱分裂來產生Snail(-)/CK20(+)的分化細胞。透過微型RNA次世代定序分析,我們發現miR-146a是Snail調控之最重要的癌幹細胞miRNA。進一步我們發現miR-146a在不同癌幹細胞培養環境,會有對稱/非對稱的分布差異,證明微型RNA在細胞分裂時有非對稱性分布現象。miR-146a可藉抑制其下游細胞命運蛋白Numb而活化典型Wnt訊息路徑而形成回饋性調控來活化 miR-146a初級轉錄子而增加成熟miR-146的表現。

於大腸直腸癌檢體中,miR-146a表現在Snail(+)/Numb(-)亞群較高,而miR-146a高表達的Snail(+)/Numb(-)亞群在爾必得舒注射液(Cetuximab)治療後產生復發的病患比例較高。本研究在同一期《自然細胞生物期刊》由細胞非對稱分裂專家Claudia Petritsch撰寫專論(《Nat Cell Biol.》2014 Mar;16(3):212-4.),顯示此研究對細胞生物學的影響及突破。我們也期許發現更多、更重要的癌幹細胞標靶並利用在轉譯醫學應用上。(文/黃尉倫,臺北醫學大學轉譯醫學博士學位學程助理教授)

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